長庚大學校訊

生化科

　　學習與記憶是神經系統中最複雜的活動，大腦如何將單純的事件經由學習建立關聯，並轉換成記憶儲存，是自古以來神經生物學家們想要瞭解的重要課題，也是當今研究生物醫學領域最大的挑戰之一。因為從基因調控到生物行為觀察，加上其中牽涉的複雜腦神經網路，要解析單一基因或神經元在整個網絡中所扮演的角色，實屬不易，必須由相對簡單卻保留動物基本行為的模式生物開始研究。

　　黑腹果蠅 ( Drosophila melanogaster ) 於西元 1830 年首次被生物學家描述到，直到十九世紀初才第一次被當作生物學實驗的研究對象。美國生物學家摩根博士 ( Thomas Hunt Morgan ) 開啟了系統性的果蠅遺傳學研究，並且奠定了果蠅研究一百年來的基礎。摩根博士也因果蠅的研究獲頒了 1933 年的諾貝爾生理醫學獎。由於過去一百多年來的累積，使得果蠅擁有相當完備的基因操控工具，因此被廣泛地用來研究大腦相關的疾病及其分子機制，例如：阿茲海默症、帕金森氏症或亨丁頓跳舞症等。

　　本校生化科新進助理教授吳嘉霖博士，於就讀博士班期間，前往美國冷泉港實驗室，與提姆塔利 ( Tim Tully ) 教授共同進行一年多的果蠅學習與記憶研究。研究人員先給予果蠅聞某一特定的氣味 A 並同時給予電擊，之後再給予果蠅第二種氣味 B 但不給電擊，此過程稱之為訓練。正常的果蠅能夠將第一種氣味與電擊事件產生關聯性學習，在後續行為測試的時候，同時給予果蠅兩種氣味但不給任何電擊，有記憶能力的果蠅便會毫不猶豫的躲避氣味 A，選擇氣味 B。吳嘉霖博士表示：不論是果蠅或人類，長期記憶的形成需要重複且間隔式的訓練。目前透過此行為學篩選方式，已經找到了許多長期記憶所需的基因。

　　透過觀察人類大腦特定區域的損傷，使神經科學家們很早就知道海馬迴對記憶的形成相當重要，而記憶則分散地儲存於大腦皮質區。然而，人腦包含了超過千億顆神經細胞，要找到特定神經或網絡的功能與運算機制相當困難；而果蠅大腦只有約十萬顆神經細胞，這十萬顆神經細胞幾乎負責控制果蠅的所有行為，包含其先天擁有的生存技能和後天的學習能力。雖然果蠅與人類在大腦的型態上，以及神經結構上有所不同，但是兩者的記憶形成卻透過類似的基因網絡與調控機制來達成。例如：吳嘉霖博士過去的研究工作中，發現了果蠅腦中也有著原來被認為只存在於哺乳類動物的麩胺酸受器 ( NMDA receptor )。利用遺傳學方式破壞果蠅腦內正常功能的麩胺酸受器，也同時影響果蠅的學習與記憶。代表果蠅腦內學習記憶的分子機制，很可能和哺乳類動物甚至人類是相似的。此外，果蠅與人類的疾病相關基因有高達七成的相似度。因此，以果蠅研究腦神經相關的疾病或運作機制，更是切入人腦研究前最迅速方式之一。

　　吳博士參與江安世教授的研究團隊，發現長期記憶所需的新生成蛋白質來自於腦中少數幾顆細胞。此項發現以全文的形式發表在 2012 年 2 月 10 號的 Science 期刊上。過往的研究指出所有生物的長期記憶形成過程中，大腦內皆需要有新的蛋白質生成。但是由於技術上的限制，研究皆無法直接觀察到蛋白質是在哪些大腦神經元被合成，為了觀察長期記憶形成過程中大腦內新的蛋白質合成，研究團隊研發出直接觀察大腦內新蛋白質合成的方法，將光敏感性的蛋白質 KAEDE 表現在大腦，KAEDE 蛋白會被特定光源所激發並由綠色轉變成紅色。研究人員便利用此蛋白質的特性，在果蠅學習前先把腦內所有表現的 KAEDE 蛋白轉換為紅色，然後觀察學習過後新產生的 KAEDE，新合成的 KAEDE 因為沒被特定波長的光源所激發，於是便會表現出綠色的螢光。研究團隊便是利用這種方式，去觀測哪些神經細胞在學習過後有新的 KAEDE 合成，來決定哪些細胞在學習之後細胞活性改變。結果發現，DAL ( Dorsal Anterior Lateral ) 的神經細胞有大量的新合成的 KAEDE。為了瞭解 DAL 的新蛋白質合成與長期記憶的關係，研究團隊也利用自動化果蠅學習機，去進行大規模的行為學篩選，利用可以短時間抑制蛋白質合成的細胞毒素，在學習過後去抑制 DAL 或其他神經元新的蛋白質合成。令人意外的是，過去在領域內一直被認為是儲存長期記憶的蕈狀體 ( Mushroom Body )，其蛋白質的生成，並沒有參與長期記憶的儲存；然而，抑制 DAL 神經元之蛋白質合成，會損害長期記憶的形成。此研究成果首次揭露長期記憶在果蠅腦中儲存的位置與過程。

　　吳嘉霖博士表示：經由上述這些系統性的實驗分析，使得我們有機會瞭解果蠅腦內單一神經元內特定基因的活性對學習與記憶的影響，未來如果能夠透過更大規模的基因轉殖果蠅之行為分析與篩選，找出更多學習與記憶相關的基因，以及相對應的神經網絡，進而去研究這些基因彼此間的交互作用，將可使我們更進一步的瞭解複雜的大腦如何整合資訊，以及儲存記憶。