長庚大學校訊

生理暨藥理科 吳宗圃 助理教授

　　大致上，癌症病患通常都會在某個時期接受某種化學治療療程 ( 包括晚期或轉移性癌症 )。但很不幸的是，一旦癌細胞開始轉移擴散， 且部分細胞擁有抗藥特質，是當今臨床癌症化療的一項重大障礙，也是癌症病患最主要的死因之一。本質上，癌症化療的成功與否，主要受兩個因素 影響─固有內在因素及改編癌細胞因子。簡單來說，固有內在因素可以說是不同病人對癌細胞本身，或抗癌藥物先天上所擁有的不同反應。這包括不同病人對於各種藥物的充分吸收、分佈代謝及移除等反應。至於改編癌細胞因子，則是強調腫瘤細胞依賴各種方法，來應對不同類型的藥品，並存活下去。 由於癌細胞在不同組織的起源及基因調整均具多樣性，因此對治療藥物的反應亦有所不同。 尤其在藥物治療後，癌細胞經常改變，導致對於藥物敏感性的變化。癌細胞的抗藥機制可概括為以下 6 種類型：( 1 ) 減少、喪失或變更藥物標靶，( 2 ) 加強藥物代謝，( 3 ) 增強細胞修復機制，( 4 ) 降低藥物的吸收，( 5 ) 加強藥物外排，( 6 ) 藥物隔離。癌細胞往往會以前三種機制來對抗 ( 無論是在結構或功能 ) 同一類的藥物。不同的是，癌細胞若以後三種機制將直接改變腫瘤細胞內各種藥物的累積，並導致多重抗藥性癌細胞的產生。不過，雖然癌細胞能運用不同途徑來達成多重抗藥機制，能源依賴性的藥物運輸系統，仍是最常見的多重抗藥機制。

　　在癌細胞高度表達 ATP-binding cassette ( ABC ) transporters，基本上是使細胞對化療產生耐藥性 ，為其中非常重要的一個機制，也是癌細胞對抗藥物的第一道防線。這方式是降低癌細胞內的藥物濃度最直接也最有效的方法。目前已有 15 個 ABC transporters，被證實與多重抗藥性腫瘤的引發有很大的關聯性。這些跨膜幫 浦運用 ATP 水解的能源來運輸多種藥物跨越癌細胞膜。以臨床癌症化療來說，在多重抗藥性癌細胞內高度表達的 ABC transporters 中，有 3 個最為主要的 ABC 藥物 transporter，即 P-glycoprotein ( Pgp )，multidrug resistance protein 1 ( MRP1 )，和 breast cancer resistant protein ( ABCG2, MXR )，這些 ABC transporters 的大量表現與運作會直接使癌細胞產生多重抗藥性的現象，也影響必須進入中樞神經系統的口服藥物 ( 例如：癲癇藥物 ) 之輸送與吸收，扮演著保護癌幹細胞的角色。

　　以 Pgp 為例，當它在癌細胞大量表達時，長春花生物鹼、紫杉烷類、etoposide、teniposide、colchicines、actinomycin D、camptothecin、imatinib mesylate、 methotrexate 和 mitoxantrone 等抗癌藥物將會被快速輸出細胞外，導致有效藥物的濃度不足。MRP1 則是能夠輸出不同類型 ( 水溶性較高 ) 的抗癌藥物 ( 包括 irinotecan 和 SN-38 ) 與各類的 drug-conjugates。ABCG2 跨膜幫浦，則是較近期發現能夠運輸多種藥物的 ABC transporter。在正常組織中，ABCG2 在胎盤前列腺，血腦屏障、睾丸、小腸、卵巢、結腸和肝等器官都有高層次的表達。這也表示 ABCG2 會直接影響到 HIV 蛋白酶抑製劑、抗癌藥物和眾多需要進入中樞神經系統藥物的吸收。此外，當 ABCG2 在癌細胞高度表達時，它本身會使 mitoxantrone、anthracycline、etoposide、docetaxel、flavopiridol、 topotecan、methotrexate、CPT-11、SN-38 及大部分的 tyrosine kinase inhibitors 等藥物對癌細胞失去藥效。在幹細胞研究方面，初期開始造血幹細胞研究時，幹細胞的特點就是能夠輸出 Hoechst 33342 螢光劑來分離出 side population。然而 ABCG2 就是負責運輸 Hoechst 33342 的成員。現階段也有研究表示，腫瘤幹細胞有可能就是運用 ABCG2 來抵抗癌症化療。

　　總之，如何解決 ABC 藥物 transporter 所造成的多重抗藥性問題，將是邁向成功癌症化療的第一步。近幾年研究指出，運用抑製劑來直接抑制 ABC transporters 的功能與表達，是解決抗藥性最簡易的方式。但是目前在於尋找高效率、低毒性的抑製劑進展十分緩慢。過去發展出來絕大部份的抑製劑，也都因為偏高的內在毒性而宣告失敗。因此，在未來篩選出有潛力的化學結構與發展多功能抑制藥物，在治療多重抗藥性癌症細胞上、提高藥物穿過血腦屏障的滲透力與藥物敏感性上，都具有很大的臨床意義。