心臟病、中風與脂肪蛋白基因型
微生物及免疫學科 謝絹珠教授
人類血中脂肪與健康息息相關，血中膽固醇、三酸甘油脂的濃度與心臟病、中風的發生相關。脂肪在人體是必需的，但過高的血脂會引發血管粥狀變化、硬化，導至突發性中風或心臟病，因在形成的過程中，很少有明顯的症狀出現， 故稱為「靜默的殺手」( silent killer )。遺傳基因與這些疾病有關係嗎？這是值得研究的課題。脂肪因不溶於水，在血中形成脂肪顆粒，須有蛋白質附著其上，以便在血中運送，好的膽固醇叫高密度脂蛋白 ( HDL )，其上有蛋白質 A1 , A2 , C1 , C2 , C3 , E 等附著，壞的膽固醇叫低密度脂蛋白 ( LDL )，上有蛋白質 B。三酸甘油脂存在於乳糜小滴及極低密度脂蛋白 ( VLDL ) 顆粒上，在吃飯完後血液混濁者即為乳糜小滴。VLDL 則由肝臟合成，是內生性的脂蛋白。LDL 的形成是由乳糜小滴及 VLDL 經血管壁上解脂酶 ( lipoprotein lipase ) 分解而成，而 LDL 會由細胞上的受體 LDLR 吸收進入細胞，做為合成細胞膜或荷爾蒙的材料。另 LDL 也可由肝臟的 LDLR 吸入，並代謝形成膽汁幫助消化；而膽汁可再被腸道吸收，回收部份膽固醇。台灣族群的心臟病患血中之膽固醇及三酸甘油脂濃度其實不算很高，但有四個危險因子：1. 好的膽固醇 HDL 明顯偏低，2. 脂蛋白質 B 偏高，3. 脂蛋白(a) 偏高，4. 脂蛋白質 A1 偏低。我們發現若有上述 2 項不正常，得病機率為正常人的 2.1 倍；若有 3 項為 9.4 倍，4 項則得病機率更高。
LDL 上有一蛋白質 B，其長度為 4536 個氨基酸，基因長度為四萬三千個核酸鹼基 ( 43kb )，其上有多個核酸鹼基變異構成不同的基因型。這些基因型可用限制酶切片段長度多形性 ( RFLP ) 來看，即把目標區域用聚合酶連鎖反應 ( PCR ) 擴大後再用限制酶切，可區分單個鹼基變異，我們將之稱為單個鹼基多形性 ( SNP )，此種變異可以或不會改變氨基酸。我們發現病人的幾個 SNP 與正常人的分布無差異。但這種分布與白種人有明顯的差異，如在亞洲人，XbaI+ 是非常稀少。曾有一自願者測試其為 XbaI+，詢問之下，原來其母系祖先為荷蘭人，很神奇吧！脂蛋白 B 在基因尾端有一重覆序列，台灣族群的重覆大部份在 35 重覆，但白人則是 37 重覆。另外在這些序列中，有一核酸鹼基突變只可見於心臟病患身上，顯示與疾病有密切關係。在脂蛋白質 B 基因起始端，有一稱為訊息胜肽 ( signal peptide )，簡稱 sp，也有 24 或 27 個核酸鹼基的大小基因型。一般人為 Sp27/Sp27，但在減短型者 Sp24/Sp24 則常出現在病人身上。
在脂蛋白質 E 的基因型上，一般人呈現 E3/E3，E2 或 E4 基因型較少，但帶有 E4 者即使在正常人，其血脂濃度偏高。E4/E4 的人較易得老人癡呆症，可能與腦部脂質代謝有關。脂蛋白質 AI-C3 基因約 2.6kb，這部份與血中三酸甘油脂較有關係。脂蛋白質 C3 功能主要是抑制解脂酶 ( lipoprotein lipase )，簡稱 LPL 的功能。LPL 功能主要是分解三酸甘油酯，故 C3 血中濃度高者，三酸甘油脂也高，高三酸甘油酯在糖尿病患較常見。另一種蛋白質膽固醇酯轉移酶 ( cholesterol ester transfer protein )，簡稱 CETP，可以把高密度脂蛋白顆粒上的膽固酯，轉移到其它脂蛋白顆粒上去代謝。CETP 基因型 EcoNI 的 G 基因型，易見於心臟病及低血脂蛋白質 A1 的人。
脂蛋白質(a) 簡稱 Lp(a) 與中風關係密切，它會影響血液的凝固與抗凝作用，會與血中的抗凝分子競爭其受體，但其本身卻沒有抗凝作用。Lp(a) 是一種類似 LDL 的脂肪顆粒，但其上除蛋白質 B 外還帶了脂蛋白質(a)，蛋白質(a) 基因拷貝其它抗凝基因的部分序列且重覆許多次而形成的。血中 Lp(a) 濃度高易產生心臟病及中風，血中 Lp(a) 濃度又與其基因的長短有關，基因含重覆序列越高，其血脂(a) 濃度越低，反之重覆數目愈少，血中 Lp(a) 濃度越高，得病機率也越高。另外，蛋白質(a) 本身被發現可抑制血管增生，在轉殖鼠上可以抑制癌症的形成。蛋白質(a) 在代謝時，會被切成小段的重覆序列，由尿液排出，這些代謝物就有很強的抗腫瘤的功效。個人的血脂(a) 濃度由基因決定，一般抗高血脂的藥物無法降低血脂(a)。
總而言之，血脂的高低並非只由食物來控制。內生性的血脂由人體自己產生，而這則由本身的基因來調控。治療心臟病或中風藥物的應用，可阻斷內生性血脂的產生，或阻止脂質由膽汁再吸收，是故後天的飲食習慣重要，但基因型可決定內生性血脂的產生，進而影響整體血中脂肪濃度的表現。
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