長庚大學主題四：第一型干擾素缺陷與病毒感染重症

同樣的病毒，卻可能造成截然不同的結果：有些人毫無症狀，有些人僅輕微不適，有些人卻進展為致命重症。第一型干擾素（type I interferon, IFN-I）是人體對抗病毒的第一道防線——當先天免疫系統偵測到病毒時（如圖中 TLR3/7、MAVS、STING 等感測器經 IRF3、IRF7 活化），細胞會大量分泌 IFN-I；IFN-I 再透過受體IFNAR 啟動 JAK–STAT 訊息，誘導干擾素刺激基因（interferon-stimulatedgenes, ISG）以抑制病毒複製。近年證據顯示，部分病毒重症正源自 IFN-I 防禦失衡。造成 IFN-I 缺陷的機制主要有二：一是先天性免疫缺陷（inborn errors ofimmunity, IEI）破壞 IFN-I 的產生或反應路徑；二是體內存在能中和 IFN-I 的自體抗體（anti-IFN-I autoantibodies），如圖所示直接結合並封鎖分泌出的 IFN-I。我們以此為核心假說，建立台灣病毒重症研究族群，結合臨床表徵與免疫表型，系統性解析造成重症的分子與遺傳機轉。

研究方向
I. 建立 ISRE reporter assay，篩選中和性抗 IFN-I 自體抗體
已有許多研究證實，中和性抗 IFN-I 自體抗體（包括針對 IFN-α、IFN-ω、IFN-β 者）與多種病毒感染重症相關。我們針對台灣病毒重症病人，建立 ISRE（interferon-stimulated response element）reporter assay，以更專一的方式偵測病人體內是否具有中和性的 IFN-I自體抗體：此方法不只判定抗體是否存在，更能直接評估其阻斷 IFN-I 訊息的功能。目前已在嚴重 COVID-19、腸病毒 71 型（EV71）感染及腺病毒重症(Adenovirus B7) 病人中發現此類抗體，未來將延伸至更多病毒感染重症族群，釐清其臨床意義。
II. 運用定序與次世代定序技術，尋找致病的先天性免疫缺陷
先天性免疫缺陷（IEI）是造成IFN-I 缺乏的另一關鍵機轉。以 Toll-like receptor 3（TLR3）為例，它負責辨識病毒核酸並誘導 IFN-I 產生；我們的研究已證實，腸病毒重症腦炎可源自 TLR3 功能缺陷（Kuo et al., J Clin Immunol, 2022）。此外，在慢性皮膚黏膜念珠菌感染（chronic mucocutaneous candidiasis, CMC）病人中，我們發現 STAT1 及 Th17 相關路徑基因的異常（Lei et al., J Clin Immunol, 2024）。這些發現支持「特定基因缺陷造成特定病原易感性」的概念。如圖所示，IFN-I 的產生與反應牽涉一連串分子（TLR3/7、MAVS、STING、TBK1、IRF3/IRF7，及下游IFNAR–JAK/STAT 訊息），任一環節出現變異都可能削弱抗病毒防禦。我們將運用（次世代）定序技術，於台灣病毒重症及其他感染重症族群中尋找致病基因，串連基因變異與免疫路徑失衡，並發展可轉譯的基因診斷與精準治療策略，期能對臨床預防、預後評估與治療帶來實質影響。