我們致力發展感染與抗細胞激素自體抗體轉譯免疫研究網絡
部分原先沒有已知先天或後天免疫缺陷的成人，可能因後天產生具有中和能力的抗細胞激素自體抗體(anti-cytokine autoantibodies)而阻斷人體重要的免疫訊號，進而出現嚴重、反覆或特殊病原體感染。這類疾病近年逐漸被視為成人免疫缺陷的重要原因之一。
其中，抗伽瑪干擾素自體抗體(anti-IFN-γ autoantibodies, AIGA)相關疾病在台灣，東亞以及東南亞地區較為常見，有明顯的區域聚集性，患者常出現非結核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria, NTM)、馬爾尼菲籃狀菌(Talaromyces marneffei)及其他伺機性感染。
長庚大學分子及臨床免疫中心長期投入抗細胞激素自體抗體與成人感染疾病研究。我們希望以台灣累積的臨床與研究經驗為基礎，進一步串聯包括台灣，東亞以及東南亞地區的臨床醫師與研究團隊，建立涵蓋病例辨識、抗體檢測、功能性分析、臨床追蹤與致病機轉研究的合作網絡。
透過跨國、多中心的病例收集與長期合作，我們期望更完整了解東亞，東南亞重要感染疾病背後尚未被辨識的免疫異常，並將研究成果進一步轉化為疾病診斷、追蹤與治療的新策略。本中心歡迎亞洲及其他地區的臨床醫師與研究團隊，針對疑似抗細胞激素自體抗體相關之嚴重、反覆或特殊感染病例與我們聯繫。
研究方向及成果
I. 抗伽瑪干擾素自體抗體 (Anti-IFN-γ autoantibodies, AIGA)
-東南亞族群及重要感染疾病
AIGA 相關疾病在台灣及東南亞族群檢測到的陽性比例特別高，且常伴隨播散性或反覆性非結核分枝桿菌感染。本團隊早期研究發現，AIGA 相關疾病與特定人類白血球抗原(human leukocyte antigen, HLA)基因型 HLA-DRB1*16:02及HLA-DQB1*05:02 高度相關(Chi, Blood, 2013)。
進一步擴大收案並分析來自不同國家，尤其是東南亞地區的患者後，我們發現 AIGA 與 HLA-DRB1*15:02、HLA-DRB1*16:02，以及HLA-DQB1*05:01、HLA-DQB1*05:02 具有強烈的遺傳相關性。如此明顯的 HLA association 提示抗原呈現及後續適應性免疫反應，可能參與 AIGA 的形成與疾病發生(Ku, J Allergy Clin Immunol, 2016)。
除了非結核分枝桿菌感染外，我們進一步發現，在非 HIV 感染的馬爾尼菲籃狀菌(Talaromyces marneffei)感染患者中，超過95%的病例可偵測到 AIGA。此研究不僅提供東南亞地區此類成人嚴重真菌感染的重要免疫學解釋，也從人體疾病證據顯示 IFN-γ 在控制 T. marneffei 感染中的關鍵角色(Guo, J Exp Med, 2020)。
這些研究亦顯示，AIGA 不只是單一病人的自體免疫現象，而可能與東亞及東南亞特定族群背景、環境暴露及感染經驗共同相關。
-從致病機轉走向治療
我們進一步探討 AIGA 為何會在原先免疫功能正常的成人體內產生。我們發現AIGA 的形成可能與環境中微生物抗原所造成的分子模擬(molecular mimicry)有關。特定黴菌抗原與人類 IFN-γ 的抗原決定區具有相似性，可能誘發交叉免疫反應，最終形成可辨識並中和人體 IFN-γ 的自體抗體。我們也嘗試設計了經抗原決定區修飾的重組 IFN-γ，使其降低被病人 AIGA 辨識的能力，同時保留 IFN-γ 的生物活性。此策略能在自體抗體存在的情況下重新恢復部分 IFN-γ 訊號，提供未來治療持續性或難治性分枝桿菌感染的可能方向(Lin, Nat Med, 2016)。
為深入解析不同病人抗體的致病方式，我們利用單一記憶 B 細胞克隆技術(single memory B-cell cloning)，從患者體內分離辨識 IFN-γ 的專一性單株抗體。研究發現不同 AIGA 可透過多種方式影響 IFN-γ 功能，包括：1. 直接干擾 IFN-γ 與其受體的結合, 2. 形成免疫複合體(immune complexes), 3. 透過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)等機制影響IFN- γ調控相關免疫反應。這些結果說明，即使同樣被歸類為 AIGA，不同患者體內的抗體組成及致病能力仍可能存在明顯差異(Shih, J Exp Med, 2022)。
因此，我們目前的研究也逐漸由單純的「是否存在抗體」，進一步發展至抗體濃度、抗原決定區、中和能力、臨床表現及長期疾病變化之整合分析。
II. 抗巨噬細胞集落刺激因子自體抗體 (Anti-GM-CSF autoantibodies)
GM-CSF 對肺泡巨噬細胞及其他髓系免疫細胞的分化與功能具有重要作用。抗 GM-CSF 自體抗體除了與肺泡蛋白質沉積症（pulmonary alveolar proteinosis, PAP）密切相關外，近年也逐漸被發現可能造成特定感染易感性。
- Cryptococcus 感染與anti-GM-CSF autoantibodies
隱球菌(cryptococcosis)感染可造成嚴重肺炎及中樞神經系統感染，過去常見於 HIV 感染或其他免疫功能低下患者。然而，部分原先沒有已知免疫缺陷的成人，也可能發生嚴重隱球菌感染。我們發現，部分此類患者體內存在抗 GM-CSF 自體抗體，提示後天形成的 GM-CSF 免疫阻斷可能是其感染易感性的原因之一(Kuo, J Clin Immunol, 2017)。
進一步擴大病例研究後，我們發現 anti-GM-CSF autoantibodies 與 Cryptococcus gattii 感染具有特別值得注意的關聯，患者亦常出現中樞神經系統感染。另一方面，anti-GM-CSF autoantibodies 也是自體免疫性肺泡蛋白質沉積症的重要致病因子。然而，具有相似自體抗體的患者，卻不一定同時出現 PAP 與隱球菌感染。透過比較台灣地區不同疾病族群的血清與抗體特性，我們發現單純以抗體存在與否，並不足以完全解釋不同患者的臨床表現。此結果提示抗體功能、宿主背景、組織微環境及其他免疫因子可能共同決定疾病表現(Wang, J Clin Immunol, 2022)。
- Nocardia感染與anti-GM-CSF autoantibodies
諾卡氏菌(Nocardia)感染同樣可能造成嚴重肺部及中樞神經系統感染。我們進一步在原先沒有已知免疫缺陷、但發生腦部諾卡氏菌感染的患者中發現 anti-GM-CSF autoantibodies，再次顯示 GM-CSF 相關免疫路徑可能對人體控制特定病原體具有重要作用（Lo, J Clin Immunol, 2024）。
目前我們持續分析不同患者 anti-GM-CSF autoantibodies 的抗體特性、中和能力與臨床表現，希望進一步釐清為何相同的自體抗體可造成不同疾病型態，以及哪些抗體特徵真正具有致病性（Lo, manuscript in preparation）。
我們期待透過台灣與東南亞地區臨床及研究團隊的共同合作，建立更完整的成人感染免疫疾病圖譜，辨識目前仍未被診斷的免疫異常，並將對疾病機制的理解真正回饋至臨床照護。
給民眾的資訊
若您因反覆、嚴重或特殊感染，曾被醫師懷疑可能存在免疫功能異常或抗細胞激素自體抗體相關疾病，建議先由感染科、過敏免疫風濕科或其他相關專科醫師進行完整臨床評估。
抗細胞激素自體抗體相關疾病的判讀，需要綜合感染病史、病原學檢查、抗體檢測、抗體功能以及其他免疫學與臨床資料，無法僅依症狀或單一抗體檢測自行診斷。
如有相關疑慮，可至長庚醫療體系相關專科就醫，由臨床醫師評估是否需要進一步檢查，並視個別情況與本中心進行後續檢測或研究合作。