主題一：細胞激素自體抗體與成人嚴重感染

近年來越來越多研究發現在非免疫缺失但得到嚴重感染的人體中有觀察到與細胞激素自體抗體相關，本實驗室目前研究主軸探討抗伽瑪干擾素自體抗體 (Anti-IFN-gamma autoantibodies)、抗巨噬細胞集落刺激因子自體抗體(Anti-GM-CSF autoantibodies)的致病機轉，同時努力探討其他多種細胞激素自體抗體相關疾病。

研究方向
I. 抗伽瑪干擾素自體抗體 (Anti-IFN-gamma autoantibodies, AIGA)
AGAI是一種好發於台灣地區的自體抗體，且常伴隨著非結核分枝桿菌(Nontuberculous Mycobacteria, NTM)感染，我們發現此自體抗體與特殊的人類淋巴球免疫抗原 (HLA) 基因型 DRB1*16:02/ DQB1*05:02 與抗伽瑪干擾素自體抗體疾病高度相關 (Chi, Blood 2013)。
在擴大召募並分析145位不同國家、特別是東南亞地區的病人可發現抗伽瑪干擾素自體抗體與人類白血球組織抗原 -DRB1*15:02/16: 02 和 -DQB1*05:01/05:02 的基因型有強烈的相關性，如此強烈的關聯性顯示這些基因型可能直接誘發抗伽瑪干擾素自體抗體的產生 (Ku, J Allergy Clin Immunol 2016)。
另外，這樣自體抗體導致的免疫缺失，也會導致馬爾尼菲真菌的感染。在95%以上的非HIV病人帶原的馬爾尼菲真菌感染病人中，抗伽瑪干擾素自體免疫抗體。臨床上，這解釋了為什麼在中國南方為什麼會有這樣真菌感染的問題，科學上，這也在人體中顯示伽瑪干擾素在控制真菌感染的角色 (Guo, J Exp Med 2020).
我們的研究更進一步指出，病人身上的抗伽瑪干擾素自體抗體很可能是因為麴菌(Aspergillus)感染，身體免疫系統透過分子模擬(Molecular Mimicry)所誘發生成。我們也設計出一個新的重組伽瑪干擾素 (抗原決定區消除伽瑪干擾素)，躲避抗伽瑪干擾素自體抗體的結合。進一步回復伽瑪干擾素的訊號傳遞，這也可能作為提供這些病人對抗持續性分枝桿菌感染的治療方式 (Lin, Nat Med 2016)。
為了瞭解伽瑪干擾素自體抗體的干擾機制，我們透過單一記憶B細胞克隆技術(Single memory B cell cloning technology)分離出病人身上的伽瑪干擾素單株抗體，分析出伽瑪干擾素自體抗體能夠透過(1)干擾伽瑪干擾素與受體結合、(2)免疫複合體(Immune complex)、(3)抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)來阻斷伽瑪干擾素的功能(Shih, J Exp Med 2022)。
II. 抗巨噬細胞集落刺激因子自體抗體(Anti-GM-CSF autoantibodies)
隱球菌(Cryptococcosis)感染是一種常引發嚴重腦膜炎及肺炎的黴菌感染源，過去主要發現在愛滋病人或免疫缺失的個體身上。近年發現在非免疫缺失的個體身上也能發現隱球菌感染，我們發現部分這樣的病人是因為帶有抗巨噬細胞集落刺激因子自體抗體(Kuo, J Clin Immunol 2017)。
為了進一步了解與抗體更相關的臨床病徵，我們擴大收案發現抗巨噬細胞集落刺激因子自體抗體主要與格特隱球菌(Cryptococcus gattii)感染高度相關，且常好發於腦部感染，臨床上抗巨噬細胞集落刺激因子同樣在另外一種自體免疫疾病肺泡蛋白質沉積症(Pulmonary alveolar proteinosis, PAP)被發現，我們使用血清研究比較了在台灣地區的兩種族群發現雖然抗巨噬細胞集落刺激因子自體抗體發現雖然沒有差異，但兩種族群鮮少併發另外一種症狀，說明此種抗體的致病機轉可能更加複雜(Wang, J Clin Immunol 2022)。
諾卡氏菌(Nocardiosis)感染數另一種常引發嚴重腦膜炎及肺炎的細菌感染源，與隱球菌類似的是我們發現在無免疫缺失的腦部感染病人中，能發現帶有抗巨噬細胞集落刺激因子自體抗體(Lo, J Clin Immunol 2024)。
我們持續研究此種抗體，希望能理解抗巨噬細胞集落刺激因子自體抗體的中和機制 (Lo, in manuscript)。
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研究主題二：發展抗細胞激素自體抗體的新興免疫療法

抗細胞激素自體抗體能中和或阻斷關鍵細胞激素的訊號傳導，導致免疫系統失衡並引發嚴重感染。然而，目前對於此類疾病仍缺乏理想的治療方式。傳統療法如長期使用抗微生物藥物，僅能暫時控制感染，卻無法根除致病性自體抗體，而 B 細胞清除療法（如抗 CD20 單株抗體）雖能改善部分疾病症狀，例如抗伽瑪干擾素自體抗體(AIGA)所造成的胞內病原菌感染，但在不少患者中仍出現復發情形，難以達成長期療效。此外，對此類療法無反應的病人以及對整體體液免疫的無差別破壞，也限制了 B 細胞清除療法的普及與廣泛應用。基於這些挑戰，我們的研究團隊正致力於建立新一代精準免疫療法平台，結合創新的蛋白與細胞工程手段，直接針對致病性自體抗體或其來源細胞進行選擇性清除，以保留正常體液免疫功能並提升治療的持久性與安全性。

研究方向
I. 開發細胞激素嵌合自體抗體受體篩選平台
為了克服現行治療的限制，我們設計了以 T 細胞為載體的嵌合自體抗體受體（CAAR）T 細胞，能專一辨識並清除表達AIGA B 細胞受體的自體反應性 B 細胞。本研究結合患者來源的自體抗體、伽瑪干擾素(IFN-γ)與其受體的結構資訊，以及 Jurkat NFAT 報導細胞株，建立了一套針對抗細胞激素自體抗體的CAAR 篩選平台，成功篩選出不具生物活性但仍保有自體抗體辨識能力的改造IFN-γ，並開發成 IFN-γ CAAR。體外與動物實驗結果顯示，IFN-γ CAAR T 細胞具高度專一性與安全性，未見受體交叉反應或 Fc 區段引發的脫靶毒性，且在模擬高濃度 AIGA 的環境中仍能維持功能。我們進一步證實，該技術可由患者自體 T 細胞成功製備，並能有效清除周邊血單核細胞中的自體反應性 B 細胞。綜合以上，IFN-γ CAAR T 細胞展現出治療 AIGA 相關疾病的潛力(Peng, Science Immunology, 2025)。
更重要的是，本研究所建立的 CAAR 平台具備延展性，可應用於其他抗細胞激素自體抗體相關疾病，如抗顆粒球巨噬細胞株刺激因子(GM-CSF)或抗第一型干擾素（type I IFN）自體抗體，這些抗體已被證實在多種威脅生命的感染與自體免疫疾病中扮演關鍵角色。本研究成果不僅完成了概念驗證，也為未來發展針對抗細胞激素自體抗體疾病的免疫治療開啟新方向。
II. 增強細胞激素嵌合自體抗體受體的臨床應用潛力
我們開發的 Cytokine CAAR T 細胞能專一辨識並消除帶有特定自體抗體的 B 細胞。然而，在患者血液中，大量的抗細胞激素自體抗體可能與 CAAR 結合，造成功能受抑，甚至誘發免疫排斥。因此，本研究方向首先著重於釐清自體抗體結合後可能引發的排斥機制，例如自然殺手（NK）細胞介導的抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、吞噬細胞介導的抗體依賴性細胞吞噬（ADCP）或者補體系統活化所造成的補體依賴性細胞毒性（CDC）。在掌握機制後，我們將探索可抑制這些免疫排斥反應的策略，包括仿效病毒感染細胞逃避免疫辨識的方式、導入「don’t-eat-me」訊號以避免被吞噬，或利用抑制補體活化的蛋白質，並將這些分子與 Cytokine CAAR T 細胞結合，以提升其在體內的存活與持續性。
此外，我們也在發展體內直接製備 Cytokine CAAR T 細胞的平台。包括利用 Ignite LNP 系統，將編碼 CAAR 的 mRNA 封裝於脂質奈米顆粒（LNP）中，並在顆粒表面修飾專一辨識 T 細胞的抗體，或者利用對T細胞有專一結合能力的慢病毒載體，以達到體內靶向改造 T 細胞的目的。這種策略能大幅降低細胞療法的製備成本，並有望推動 Cytokine CAAR T 細胞在抗細胞激素自體抗體疾病中的臨床應用。
除了 T 細胞之外，我們也將 CAAR 技術拓展至其他免疫細胞，以充分發揮各類細胞獨特的功能。例如，巨噬細胞具備吞噬細胞、清除免疫複合體及處理大分子廢物的能力，特別適合應用於抗 GM-CSF 自體抗體所引起的肺泡蛋白沉積症（PAP）。透過針對不同疾病特性選擇最合適的效應細胞，我們期望建立一個多元化且具彈性的「CAAR 效應細胞平台」，以拓展此療法的臨床應用範圍。
III. 開發抗細胞激素自體抗體降解分子
在抗細胞激素自體抗體的清除策略上，我們設計了自體抗體降解分子（anti-cytokine autoantibody degrader）。此分子利用改造過的細胞激素片段作為「誘餌」，專一捕捉致病性自體抗體，並藉由特定受體（如 IGF2R 或 ASGPR）啟動內吞作用與溶酶體降解路徑，將有害抗體導向分解。與廣泛抑制 IgG 循環的 FcRn 抑制劑不同，這項策略能選擇性地清除目標抗體，避免普遍性免疫抑制與感染風險，提供更具安全性與精準性的治療選項。
IV. 發掘抗細胞激素自體抗體疾病中的新治療標的
在抗細胞激素自體抗體相關疾病中，除了自體反應性 B 細胞之外，仍存在其他潛在致病細胞尚難以有效標定，例如自體反應性的 Tfh 細胞，以及由其分化而來的漿細胞。這些細胞在疾病進程中的角色、在體內的分布位置，以及與其他免疫細胞的交互作用，仍未被充分釐清。本研究方向的核心目標是建立能夠標定並追蹤這些細胞的方法，進一步解析其功能特徵與調控網絡。同時，我們希望藉由深入分析，找出具藥物開發潛力的分子標的，為抗細胞激素自體抗體相關疾病開啟新的治療切入點。
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研究主題三：癌症免疫與治療

癌症免疫 (cancer immunity) 的核心概念在於利用免疫系統對腫瘤細胞的識別與清除能力，突破傳統治療（手術、化療、放療）所面臨的非專一性與副作用問題。免疫治療的基本原理是針對腫瘤相關抗原 (tumor-associated antigens) 或腫瘤特異性抗原 (tumor-specific antigens)，激活或重塑免疫細胞的功能，使其能有效辨識並消滅癌細胞，同時維持對正常組織的耐受。

研究方向
免疫檢查點抑制劑 (Immune checkpoint blockade, ICB) 與 CAR-T 細胞治療 已經改變了部分癌症（如黑色素瘤、肺癌及 B 細胞惡性腫瘤）的治療格局，為患者提供了優於傳統療法的新選項。ICB 透過阻斷 PD-1/PD-L1 或 CTLA-4 等抑制性訊號來恢復耗竭 T 細胞的功能；而 CAR-T 細胞則經由基因工程修飾，表現腫瘤特異性受體，能直接對腫瘤細胞發揮細胞毒殺作用。
儘管如此，這些治療仍存在挑戰。ICB 在所謂的「低免疫反應腫瘤」中反應率有限，且常伴隨免疫相關副作用；CAR-T 雖然在血液腫瘤中取得顯著成功，但在實體腫瘤的應用受限於腫瘤微環境的免疫抑制、抗原異質性，以及輸注細胞持續性不足等問題。
這些限制促使研究逐漸轉向新世代細胞療法，包括γδ T 細胞與自然殺手 (NK) 細胞等非典型淋巴球族群，以及CAR-NK與CAR-γδ等工程化平台。這些策略能以MHC 非依賴性機制辨識腫瘤，兼具較低的異體免疫排斥風險，並具備發展為「通用型」(off-the-shelf) 癌症免疫療法的潛力。
為了探索新世代細胞療法的可能性，本單位致力於開發同時具備先生性與後天性免疫功能的γδ T 細胞。預計以三個層面來解決問題：(1)開發並優化離體γδ T細胞增生方法學 (2)透過CRISPR/Cas9進行高通量的全基因體並篩選可編輯的基因模組 (3)透過長庚醫院的合作並試圖從癌症病人體內篩選出具有高度專一性的抗腫瘤γδ TCR以作為特異性的TCR-T進行治療選項。
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研究主題四：病毒感染重症與先天免疫缺失

當前證據顯示，部分兒童病毒重症可能源自"先天性免疫缺陷（IEI)"所致的抗病毒路徑失衡。我們以此為核心假說，建立台灣兒童病毒重症的研究族群，結合臨床表徵與免疫表型，系統性探索造成重症的分子與遺傳機轉。

研究方向
利用定序與次世代定序技術尋找先天性免疫缺失
我們的研究已證實，腸病毒重症腦炎可由 TLR3 功能缺陷所致（Kuo, J Clin Immunol, 2022）。在慢性皮膚與黏膜念珠菌感染(Chronic mucocutaneous candidiasis, CMC)方面，既有文獻與本團隊工作指出 STAT1 或 Th17 路徑相關基因的異常與疾病密切相關（Lei, J Clin Immunol, 2024），支持「特定基因缺陷導致特定感染易感性」的概念。
我們將運用次世代定序(NGS)與功能性驗證，於台灣兒童病毒重症族群中尋找致病基因，連結基因變異與免疫路徑失衡，並建置可轉譯的基因診斷與精準治療策略，期望為臨床預防、預後與治療帶來實質影響。
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研究主題五：腎臟自體抗體致病機制研究

我們致力於探討腎臟免疫相關疾病的發生機制，關注自體免疫反應如何導致腎臟損傷。

研究方向
我們的團隊致力於探討腎臟免疫相關疾病的發生機制，關注自體免疫反應如何導致腎臟損傷。目前研究重點聚焦於膜性腎病變（Membranous Nephropathy, MN），特別是由抗磷脂酶A2受體（anti-PLA2R）自體抗體引發的致病過程。膜性腎病變是一種常見的腎臟自體免疫疾病，其特徵是自體抗體攻擊腎小球足細胞（podocytes），進而造成大量蛋白尿並逐步導致腎功能惡化。在眾多相關的自體抗體中，anti-PLA2R 是全球最具代表性且最常見的致病因子。我們的實驗室長期收集並分析台灣地區 MN 患者的臨床樣本，結合單細胞技術與抗體工程，深入研究 anti-PLA2R 抗體的結構特性、IgG 亞類分布，以及它們在補體系統活化與腎臟損傷中的作用。我們希望透過這些研究，釐清抗體與疾病進展之間的因果關係，進一步揭示其分子致病機制。最終，我們期望這些成果能轉化為新的診斷工具與治療策略，協助病人獲得更精準且有效的醫療照護。
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