臨床醫學研究所

研究核心概述

本實驗室致力於解析神經發育障礙的致病機制，並開發具疾病修飾潛力的治療策略。研究聚焦三大方向：「微生物群-腸-腦軸神經科學（Microbiota-Gut-Brain Axis Neuroscience）」、「突觸麩胺酸受體門控與運輸（Synaptic Glutamate Receptor Gating and Trafficking）」以及「RNA 標靶與 AI 驅動精準治療（RNA-targeted and AI-driven Precision Therapeutics）」。我們探討基因變異與早期環境壓力如何影響神經元形態、突觸連結及神經迴路功能，進而引發興奮性毒性、神經發炎與神經元死亡。同時整合精神益生菌、核酸藥物與小分子治療技術，建立貫串「菌相調控—突觸病理—精準治療」的跨尺度轉譯研究體系，推動神經發育障礙之機制導向治療。

1. 精神益生菌與腸­-腦軸調控：菌相、催產素與突觸修復

本團隊與益福生醫及國立陽明交通大學蔡英傑特聘教授團隊合作，深入解析精神益生菌 Lactiplantibacillus plantarum PS128 的神經調節機制。精神益生菌 L. plantarum PS128 可改善丙戊酸（VPA）誘發之自閉症類群障礙（ASD）模型鼠的社交與空間記憶缺陷，恢復海馬迴與前額葉皮質的樹突分支及突觸棘密度，並提升下視丘室旁核的催產素、增強海馬迴催產素受體訊號，以及腸道雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）的豐富度。進一步研究證實，催產素受體訊號是 L. plantarum PS128 發揮行為改善作用的必要環節。未來將持續釐清迷走神經、微生物代謝物與催產素神經迴路之間的因果關係，打造兼具明確作用機制與臨床轉譯潛力的益生菌介入療法。

2. 麩胺酸受體門控與突觸病理：從基因變異到 ASD／ID

本團隊與中央研究院丘淑鈴博士及美國約翰霍普金斯大學 Richard L. Huganir 院士團隊合作，運用 Gria1-A636T 基因敲入小鼠，結合電生理、磁振造影（MRI）、神經形態分析、鈣離子成像與動物行為分析，系統性解析 AMPA 受體功能異常所引發的神經發育病理。研究證實，A636T 變異會使鈣離子通透型 AMPA 受體（calcium-permeable AMPA receptor, CP-AMPAR）在神經發育期間異常持續存在，導致過量鈣離子流入、突觸過度興奮、樹突與突觸棘流失、神經發炎及神經元死亡，並造成進行性海馬迴萎縮，最終形成 ASD／智能障礙（ID）樣的社交與認知缺陷。本研究方向旨在了解「受體門控—鈣離子恆定—突觸結構—神經迴路—行為表型」的完整致病脈絡，並進一步探討 AMPA 受體胞內運輸與突觸可塑性 (Synaptic Plasticity) 的調控機制，以尋找能夠保護神經元、延緩或阻止神經迴路退化的關鍵治療標的。

3. RNA 標靶與 AI 驅動精準治療：ASO 與 AMPAR 小分子藥物

針對 GRIA1-A636T 及其他離子通道變異所引發的興奮性毒性，本團隊發展兩項相互補充的精準治療策略。

第一，開發等位基因特異性反義寡核苷酸（allele-specific antisense oligonucleotide, ASO），選擇性降低突變型 mRNA 的表現，同時保留野生型 GluA1 的正常功能。目前動物研究顯示，於新生期小鼠進行單次腦室內給藥，可明顯減少神經元死亡與神經發炎、恢復樹突結構，並改善成鼠社交、學習及記憶功能，展現早期精準介入的治療潛力。

第二，未來將建立 AI 驅動的小分子藥物篩選平台，整合受體結構分析、虛擬化合物篩選、GCaMP 鈣離子成像與電生理驗證，尋找能選擇性抑制病理性 CP-AMPAR、進而阻斷過量鈣離子流入，同時保留正常神經傳遞功能的候選藥物。並將進一步運用人源化小鼠及患者來源的誘導型多能幹細胞（iPSC）模型，系統性評估候選療法的有效性、安全性與最佳治療時間窗，加速研究成果邁向臨床轉譯。

實驗室願景

本實驗室以「腸腦軸、突觸病理、RNA標靶與AI藥物開發」為三大支柱。我們將推動由分子至行為的機制導向研究，整合精神益生菌、ASO與小分子藥物等多層次策略。全面串聯基礎神經科學、疾病模型與臨床精準治療，致力建立神經發育障礙的整合性疾病修飾途徑，將科學發現轉化為創新療法。

近期論文

1. Chen CM, Wu CC, Kim Y, Hsu WY, Tsai YC, & Chiu SL (2024). Enhancing social behavior in an autism spectrum disorder mouse model: investigating the underlying mechanisms of Lactiplantibacillus plantarum intervention. Gut Microbes, 16(1), 2359501 (IF=15.3)

2. Chiu SL*, Chen CM*, and Huganir RL. 2023. ICA69 regulates activity-dependent synaptic strengthening and learning and memory. Frontiers in Molecular Neuroscience, 16, 1171432.  *Co-first authors. (IF=4.0)

3. Chen CM*, Cheng SH*, Chen YH, Wu CC, Hsu CC, Lin CT and Tsai YC. (2022)   Supplementation with heat-inactivated Lactobacillus paracasei K47 ameliorates allergic asthma in mice by regulating the Th1/Th2 balance. Beneficial Microbes, 13(1), 73-82.  *Co-first authors. (IF=3.5)

4. Chen CM*, Wu CC*, Huang CL, Chang MY, Cheng SH, Lin CT, and Tsai YC. (2022) Lactobacillus plantarum PS128 promotes intestinal motility, mucin production, and serotonin signaling in mice. Probiotics and Antimicrobial Proteins, 14(3), 535-545 *Co-first authors. (IF=5.3)

5. Chiu SL, Diering G, Ye B, Takamiya K, Chen CM, Jiang Y, Niranjan T, Schwartz CE, Wang T and Huganir RL. (2017) GRASP1 regulates synaptic plasticity and memory through endosomal recycling of AMPA receptors. Neuron 93(6): 1405-1419 (IF=16.9)

6. Chen CM, Orefice LL, Chiu SL, LeGates TA, Hattar S, Huganir RL, Zhao H, Xu B, Kuruvilla R. (2017) Wnt5a is essential for hippocampal dendritic maintenance and spatial learning and memory in adult mice. Proc Natl Acad Sci 114(4): 619-28. (IF=9.5)

7. Subasini C, Dhanesh SB, Chen CM, Riya PA, Meera V, Divya TS, Kuruvilla R, Buttler K, James J. (2017) Wnt5a is a crucial regulator of neurogenesis during cerebellum development. Sci Rep 16; 7 42523:1-17 (IF=4.9)