淺談甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變性
解剖科 江皓郁助理教授
甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變性(transthyretin amyloidosis)是一種體染色體異常遺傳疾病，由甲狀腺素運載蛋白基因(TTR)上的單點突變所引起。這些突變的甲狀腺素運載蛋白因結構上的變化而不能像正常的甲狀腺素運載蛋白容易形成四聚體(tetramer)，僅以單體(monomer)形式堆積在身體的組織與器官中，進而形成可溶性聚集體(soluble aggregates)和澱粉樣纖維(amyloid fibrils)，這些形式的堆積會造成身體中組織與器官的病變，比如常見堆積在周邊神經和心臟內細胞外間質中，分別導致家族性澱粉樣變性多發性神經病變(familial amyloidotic polyneuropathy, FAP)和心肌病變(cardiomyopathy, FAC)。
研究顯示 FAP 患者出現感覺神經變性和自主神經功能障礙，而 FAC 患者出現心室肥大、心室泵血能力(射血分數)降低和收縮嚴重受損。突變的甲狀腺素運載蛋白堆積所引起的嚴重發炎反應包括氧化壓力(oxidative stress)的產生、細胞毒性和細胞凋亡，這些均為重要的病理標記。全世界目前已發現超過 100 個單點甲狀腺素運載蛋白突變，其中 TTR-A97S 是台灣最普遍的甲狀腺素運載蛋白單點突變。和其他突變最不相同的是，攜帶 TTR-A97S 突變體的患者多為晚發性 FAP 和 FAC，在 50-60 歲之後才會發病。
為了進一步了解突變甲狀腺素運載蛋白聚集體和澱粉樣原纖維如何引發組織細胞發炎與器官功能障礙的分子機制，科學家們已開發了幾種攜帶甲狀腺素運載蛋白單點突變的轉殖基因小鼠模型，包含人類 TTR-A97S 基因敲入小鼠，用以模擬 TTR-A97S FAP 患者的病理表現。此外，本校解剖科實驗室的最近研究發現 FAP 患者神經檢體中，纖維蛋白(fibronectin)的選擇性剪接額外結構域 A(fibronectin extra domain A, FN-EDA)會大量表現。FN-EDA 已被證實會通過免疫反應因子 Toll-like receptor 4 (TLR4) 促進發炎的作用。這些初步的研究結果將給我們研究甲狀腺素運載蛋白突變所引發的發炎反應和分子機制提供新的研究方向，並期待將來對 FAP 和 FAC 的治療上能提供新的方向。此外，FN-EDA 或可成為 FAP 及 FAC 的患病生物標記，在攜帶 TTR-A97S 突變體的患者老年發病前，能提早發現，預防後續症狀的發生。